Science子刊：浙大段树民院士团队发现内吞体/溶酶体囊泡调控微丝骨架重组的新机制

内吞/溶酶体中的酸性蛋白酶对蛋白质降解和细胞功能维持具有重要意义。当溶酶体严重受损或病理性破裂时，大量溶酶体酸性蛋白酶释放到细胞质中，可导致细胞自溶和凋亡。因此，内吞/溶酶体囊泡被称为细胞中的“自杀炸弹”。

然而，最近的研究表明溶酶体蛋白酶也存在于非囊泡环境中，如细胞质。但大多数酸性蛋白酶脱离酸性环境后很快丧失蛋白水解能力，不足以导致细胞死亡。溶酶体蛋白酶在非囊泡环境中的作用尚不清楚。

近日，浙江大学医学院脑科学与脑科学学院段淑敏院士团队发现，大脑损伤时，病灶释放的ATP信号激活小胶质细胞P2Y12受体及其下游的PI3K/Akt信号通路，诱导胞吞/溶酶体囊泡膜通透性增加[]，同时，原位于胞吞/溶酶体的组织蛋白酶D出现在伪足前方 但在这一部分没有其他的内吞/溶酶体小泡成分，提示组织蛋白酶D在小胶质细胞迁移过程中可能从内吞/溶酶体小泡中脱离出来。

通过进一步检测，研究人员发现位于这些伪足中的组织蛋白酶D是不成熟的，主要来自后期的胞吞作用，最后转运到细胞质中。敲除组织蛋白酶D或抑制其向细胞质转运会严重干扰小胶质细胞伪足的持续扩散，导致小胶质细胞在响应损伤信号后的迁移受阻。为了揭示组织蛋白酶D如何调节小胶质细胞伪足的运动，研究人员通过免疫沉淀结合质谱技术在细胞质中寻找组织蛋白酶D的结合蛋白。根据鉴定，组织蛋白酶D结合并调节cofilin，促进cofilin活化并剪切微丝骨架，及时为微丝骨架的快速重组过程提供充足的骨架“原料”单体肌动蛋白(G-actin)。

本研究首次发现胞吞-溶酶体小泡可以调节微丝细胞骨架的动态组装。晚期的胞吞作用在小胶质细胞迁移过程中起到“破坏加速器”的作用，通过向细胞质释放未成熟的组织蛋白酶D来调节cofilin介导的微丝骨架重组，从而维持小胶质细胞的定向迁移。

本文于2020年12月9日在线发表于  科学进展浙江大学医学院脑科学与脑医学学院段淑敏院士是本文的主要通讯员，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院王晓东[/s2/]刘奕君是第一作者。该研究得到了上海科技大学罗振戈教授、清华大学李煜教授、复旦大学蔡亮教授的支持和帮助，并得到了科技部、国家自然科学基金等项目的重点支持。